唐駁虎:國產特效藥全面領先,終結新冠疫情靠它了?

唐駁虎:國產特效藥全面領先,終結新冠疫情靠它了?

2021年10月03日 18:45:04
來源:唐駁虎

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文/鳳凰新聞客户端榮譽主筆 唐駁虎

核心提要:

1.10月1日,藥企默沙東等聯合宣佈,其抗病毒口服藥物Molnupiravir有50%比例阻止新冠患者的輕、中症轉為重症。口服藥的便利性遠超注射藥物。且作為小分子藥物,該藥在生產和成本上也更具優勢,其有望成為全球首個抗新冠病毒口服藥物。但效果還難以終結疫情。

2.國產藥物宣佈的效果更明顯。在2020年底巴西進行的治療輕症患者的實驗中,國產口服小分子藥物“普克魯胺”降低轉重症概率高達96.8%,效果遠超過目前測試的任何其他治療方法。且普克魯胺對新冠Delta、Alpha和 Gamma變異株都有效,作為可能的全階段治療藥物,該藥可能成為特效藥攻克新冠。

3. “特效藥”有望成為終結新冠疫情的最後一張拼圖。但預防感染仍然要靠疫苗,人們打完第三針疫苗基本可以阻斷新冠病毒的流行,藥物只是起到雙重保險的作用。而且,藥物的三期實驗還需時間,成功概率未定,成本也不會太便宜。2022年全球大疫情將迎來曙光,但還需做好常態化疫情防控。

在悠長無事的國慶假期,“新冠有了口服特效藥”衝上了熱搜榜首。

10月1日,默沙東和Ridgeback生物技術公司宣佈,雙方合作開發的在研抗病毒口服藥物Molnupiravir(MK-4482),在對輕度或中度新冠患者開展的3期研究中,獲得積極的期中分析結果。

在第29天內,接受Molnupiravir治療的中輕症患者中,有7.3%隨機入組的患者轉為重症需住院(28/385),而接受安慰劑的對照組患者的比例為14.1%(53/377)。

截至第29天,接受Molnupiravir治療的患者沒有死亡報告(0/28/385),而接受安慰劑的患者有8例死亡(8/53/377),死亡率2.1%,入院死亡率15.1%。

因此,對比證明該藥物有50%比例阻止患者的輕、中症轉為重症。

在消息發佈後,默沙東股價直線飆升,一度暴漲12%。截至10月1日收盤,報81.45美元/股,漲幅8.44%,市值達2060.54億美元,約合1.3萬億元人民幣。

(該公司在美國和加拿大叫默克MERCK,在其他地區叫默沙東MSD)

同時,美股疫苗股大幅暴跌,Novavax一度下跌超過20%(收盤-12%),BioNtech和CureVac下跌10%左右,而對D毒株變異比較優秀的Modena也一度下跌15%以上(收盤-11)%。

不僅如此,抗體治療的醫藥股也紛紛下挫,再生元下跌6%,宣稱效果很好的Vir Biotechnology下跌20%。

抗病毒化學藥物原理

病毒自身沒有生理能量,它就是一團蛋白質外殼包裹的核酸基因序列,是一般藥物“殺”不死的,因為它根本沒有生理活性。

抗病毒藥物真正能夠針對的,是病毒對細胞的入侵、複製、組裝、釋放過程。 這樣阻斷病毒的繼續繁衍擴散,給人的免疫系統殺滅已有病毒爭取時機。

例如抗流感的特效藥達菲(奧司他韋),還有扎那米韋、帕拉米韋,就是阻止新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放脱離,學名叫神經氨酸酶抑制劑。

而Molnupiravir是一個RNA聚合酶干擾劑,也叫核苷類似物,是阻止病毒根據RNA核酸序列,複製組裝的過程。

這個藥物小分子進入細胞後,由於分子結構相似,會成為核苷酸類似物,也就是“假核酸”。核酸是構建基因序列的基礎材料。

病毒在細胞體內根據RNA序列複製時,這些“假核酸”會被RNA聚合酶(為序列複製提供能量的蛋白質)連接到正在組裝的新病毒RNA序列上,最終導致新病毒無法繼續複製。

打個比方説,這類似於病毒複製自己“建房子”需要磚頭。運來一批壞磚頭,讓“建築工人”砌進去了之後,牆就容易倒塌,因此病毒沒法複製了。

正因為這樣釜底抽薪的作用機制,病毒突變也不怕,藥還是管用。

這個原理不復雜,但是要能計算、設計、篩選出能進入細胞內部的小分子化學藥物,能確實起效、而且不產生過大毒性和其他副作用的,還是很難。

所以,真正有效的抗病毒藥物並不多。直到今天,普通感冒在某種意義上仍然是“不治之症”(因為病情太輕微短暫而且涉及病毒至少十幾種,沒必要研製藥物)。

vir(“韋”)這個後綴,就是表示抗病毒藥物的意思。作為小分子化學藥物,在通過消化系統吸收的過程會有很多阻礙(當然生物類大分子藥物就更沒戲了)。

因此很多抗病毒藥物都需要通過注射乃至靜脈滴注,才能順利進入體內,提高了使用門檻(比如曾經的“人民的希望”瑞德西韋)。

化學分子藥抗病毒試驗

無論如何,專門設計一種抗病毒新藥,最快至少需要10年時間,幾十億美元,還不一定保證成功。

在全球新冠疫情下時間緊任務重,各個藥廠都把各種各樣有抗病毒能力的舊有候選藥拿來試試。

默沙東的Molnupiravir就是其中一個,它的研發最早是在2003年,原計劃用於廣譜對抗一系列RNA病毒,包括丙肝病毒和SARS等。

但是後來研發中斷的原因,一是發現口服吸收效果不太好,另外可能具有一定誘導毒性。

在改進了分子結構之後,證明口服容易吸收,安全性也更好。通過了二期安全性實驗後,最終得以進入三期臨牀。

這個名字是以北歐神話中的“雷神之錘 Mjollnir”命名的,意思這是一把對付新冠病毒的錘子。

Molnupiravir的三期試驗在今年7月開始,以775名輕度至中度的成年新冠患者為對象,一半服用真實藥物,一半服用假的澱粉,兩組隨機給藥。

這一是為了排除心理安慰效用,二是明確對比服用與不服的效果對照,也是所有現代藥物獲批前試驗的標準流程——隨機、雙盲、安慰劑平行對照。

並且由第三方組成一個多學科小組,包括臨牀醫生、生物統計學家、生物倫理學家、病毒學家等等。

很多看上去有希望的藥物都在這一關最終考驗效力不佳,未能通過。

對於抗病毒口服藥來説,Molnupiravir的降低50%重症率是一個還可以的成績。

更難得的是它是口服藥,輕症患者可在家自行服用,便利性遠勝注射藥。

另外Molnupiravir是一種小分子藥物,相比目前已獲緊急使用授權的抗體類藥物,小分子藥物在成本和生產上更有優勢。

從目前的進展來看,默沙東這款口服抗病毒藥有望成為全球首個抗新冠病毒口服藥物,默沙東公司預計到今年年底會生產出1000萬份療程的藥,明年產量會更高。

但一個療程要700美元,對於發展中國家來説是很難承受的價格。不過默沙東公司表示,會允許生產這個藥的廉價版供應100多箇中低收入國家。

國際藥企也都在致力這方面的研發,輝瑞的PF-07321332、羅氏的AT-527、鹽野義的S-217622、富山化學的T-705口服新冠藥也已進入三期試驗。

羅氏的AT-527、富山化學的T-705和默沙東的Molnupiravir(MK-4482)是RNA聚合酶抑制劑;

輝瑞的PF-07321332、日本鹽野義(與北海道大學)的S-217622是3CL蛋白酶抑制劑;

具體原理也都是作用於新冠病毒的細胞內複製過程。

這幾種口服新冠藥物都有望在今年底陸續披露三期臨牀數據。如果取得積極結果,進展快的產品有望於2022年初前在歐美及南美等地獲得緊急使用授權上市。

但是,以目前Molnupiravir的降低50%輕症轉重症概率,效果真的説還是一般般。

而且和很多抗病毒藥物一樣,Molnupiravir,也包括抗體藥物主要只針對病情早期。

等到病毒大量複製,已經出現了細胞因子風暴等病理生理改變,抗病毒藥物所起到的作用就很有限了。

唐駁虎:國產特效藥全面領先,終結新冠疫情靠它了?

另外,抗體類藥物,例如禮來、再生元,不僅價格更昂貴(再生元一劑1250美元),效果也就提升到70%左右。

認為這些藥物就能終結疫情,那還真是太天真了。

堪稱神奇的國產藥?

國產廠商也在積極進軍抗新冠病毒藥物市場。其中蘇州開拓藥業(Kintor)的“普克魯胺”進展最快,宣佈的效果更堪稱超級神奇。

普克魯胺(Proxalutamide)本來是這家公司研製用於對付前列腺癌、痤瘡的一種藥物,屬於雄激素受體AR抑制劑。

開拓藥業在2020年2月通過實驗意外發現,因為雄激素受體AR和人體細胞ACE蛋白受體之間有一定關聯,因此普克魯胺可以抑制ACE2蛋白。

而ACE2蛋白正是新冠病毒進入宿主細胞的關鍵蛋白,因此普克魯胺具備治療新冠、直接阻止病毒入侵細胞的可能性。

▎ 實 驗分析組成員,大部分是巴西當地醫院專家

經過一番組織,在2020年底巴西進行的治療輕症患者的實驗中,114名普克魯胺組受試者和100名安慰劑對照組受試者的對比顯示:

普克魯胺組僅有1人住院,重症死亡為0;而對照組住院27人,重症使用呼吸機9人,死亡2人。

那麼初步計算降低轉重症概率高達96.8%。

重症患者的定義是世衞組織的5、6級,需要吸氧,需要無創呼吸機或高流量氧氣。危重是第7級,需要插管有創呼吸機,第8級是死亡。

更神奇的是2021年初在巴西治療重症患者(年齡中位數50歲)的臨牀試驗(NCT04728802):

普克魯胺治療組中,患者每日口服一次300mg普克魯胺,接受其他常規治療,持續14天。

對照組中,患者每日服用一次300mg安慰劑但同時也接受其他治療,持續14天。

根據開拓藥業公佈的前期數據,對294名普克魯胺治療組(男性佔比56.8%,女性佔比43.2%)和296名安慰劑對照組(男性佔比57.8%,女性佔比42.2%)受試者的數據分析顯示:

治療後第14天,死亡人數對照組為141人(47.6%),普克魯胺治療組為11人(3.7%);

新增呼吸機使用人數對照組為156人(52.7%),普克魯胺治療組為13人(4.4%);

住院天數中位時間對照組為14天,普克魯胺治療組為5天;

出院人數對照組為97人,普克魯胺治療組為262人。

這次臨牀試驗是在巴西疫情非常嚴重的亞馬遜州的12家醫院完成,絕大部份患者所感染的均是P1變異的新冠病毒,感染傳播性和致死性都大幅增加。

對比結果計算表明,普克魯胺將新冠重症患者的死亡風險降低了92%,新增呼吸機使用風險降低了92%,住院時間縮短了9天。

而根據巴西當地實驗組預發表的論文,後期在亞馬遜州的12家醫院,入組將死亡率觀察期延長到28天后,普克魯胺治療組的死亡率有所擴大,為11%。

但相比對照組,仍體現了77.7%的死亡率下降。

在目前公佈臨牀試驗結果的各種藥物當中,普克魯胺效果最神奇,遠遠超過了目前測試的任何其他治療方法,簡直是從死神手上搶回人命。

這也導致許多同行科學家不敢相信,巴西實驗組的通報論文,《Science》《新英格蘭醫學雜誌》《柳葉刀》等名刊都乾脆拒發。

業內對於這種AR拮抗劑對抗新冠的成藥機制也不乏質疑聲。 還有人認為,如果這種機制得到驗證,那麼意味着一些已經獲得批准的、更為常見的AR拮抗劑,比如比卡魯胺(Bicalutamide)等藥物也應該有效。

但是,今年7月,普克魯胺獲巴拉圭首個緊急使用授權。9月底,又獲得了巴西的緊急使用授權。

(同時需要注意的是,目前普克魯胺生產廠商正在進行其他臨牀試驗,比如他們在招募724名輕中症的男性新冠門診病人進行三期臨牀試驗,確證藥物是不是有效,試驗預計2022年5月30日結束——編者注)

我知道很多人看到這裏,還想關心什麼,不過早就晚了:

因“新冠特效藥”的巨大預期,開拓藥業在港股的股價從3月初的17港元,飆升到5月初的70港元,總市值280億港元,是全球年內漲幅最大最猛的醫藥股。

這家生物創業企業成立於2009年,專注發展潛在創新藥物的研發及產業化。但至今仍未從在研藥物中獲得任何收入。

2020年新冠疫情前夕籌劃在港上市,到5月終於上市後,由於持續虧損不見盈利希望,股價一度低至7港元。

而由於風投大股東珠海格力在今年9月初部分減持套現,被人猜測有可能是普克魯胺的三期臨牀試驗結果不理想,也導致股價從頂峯近90港元跌到50港元。

總之,公司未來的財務前景將很大程度取決於普克魯胺能否真實有效,能否在主要國家獲得批准。

據介紹,普克魯胺正在同時開展三個三期全球多中心註冊性臨牀試驗,其中兩個針對輕中症,一個針對重症。

其中,美國、巴西等國的輕症治療臨牀計劃入組 660 人,目前已入組超過 300 人,預計四季度完成全部入組;

第二個輕中症治療臨牀試驗,在巴西、中國、菲律賓、祕魯開展,已經入組幾十個患者,計劃入組約 700 人;

第三個是重症治療臨牀試驗,已獲美國、中國、菲律賓、巴西批准,希望年底前入組三分之一到二分之一。

目前的臨牀結果顯示,普克魯胺對 Delta、Alpha和 Gamma變異株都有效。

最重要的是,普克魯胺也是一種便利的口服小分子藥物。正如試驗顯示,患者每日口服一次300mg普克魯胺即可。

而且由於機理不同,普克魯胺有可能成為一個從輕中症到重症的全階段治療藥物——

降低從輕症到住院的概率97%,降低從住院到死亡的概率92%或者77%,合起來差不多就等於特效藥徹底把新冠攻克降維了,把新冠變成流感了。

這也在與其他(默沙東或者輝瑞)口服藥物的競爭中,擁有更廣的覆蓋面。現在,這家企業已經在籌劃與大藥企合作,擴大產能。

普克魯胺若能繼續以高效通過各國的三期註冊性臨牀試驗,獲得使用授權,那將意味着全球大疫情結束的曙光來臨。

(下圖請旋轉屏幕觀看)

以上都是已知的客觀事實。但醫藥企業和藥物的研發、投資、試驗,從來都是高投入高風險的事情,最終試驗結果是否真實有效,是否能順利通過,自己判斷吧。

疫情邏輯變天了?

真正的高效“特效藥”,有望成為終結新冠疫情的最後一張拼圖。

但不是説藥物出來了就不需要疫苗了,也不是有疫苗就不用研發藥物了。

因為藥物的三期試驗還需要時間,最快也要到2022年的春天,最終成功概率尚屬未定。

而且,小分子化學藥的合成成本,外加投資研發費用的分攤,也不會便宜到哪去。

另外,普克魯胺在巴西的重症患者還都同時接受了其他的聯合用藥:

頭孢曲松,秋水仙鹼,大環內酯類的阿奇黴素、克拉黴素,糖皮質激素(地塞米松、甲基強的松龍),依諾肝素,奧美拉唑。

誰也不想自己遭這個罪,對吧。

目前來看,僅僅打兩針疫苗就可以降低感染風險55%以上,降低重症概率80%以上,避免死亡概率超過90%,而且還是免費的。

當人羣普遍打完第三針加強針,效果會更好,基本可以阻斷新冠病毒的大流行。

藥物的作用,是在打疫苗後遭遇突破感染,還可以用它治療,起到雙重保險的作用。

總之,在對抗疫情的過程中,藥物、疫苗、公衞手段都起到十分重要的作用。

一個藥物再好、價格再便宜,它都很難有效預防人羣的感染。預防感染靠的是疫苗,靠的是公衞手段。

2022年,全球大疫情終將逐步消退,迎來希望的曙光。

但是,在現階段,還是要得先做好常態化疫情防控。這個冬天,可能又會是一場硬仗。

長夜漫漫,曙光在前。